calcineurin

calcineurin (Yapabilmek) bağışıklık sisteminin T hücrelerini aktive etmede önemli bir rol oynayan, ancak aynı zamanda vücuttaki diğer kalsiyum aracılı sinyal yollarında da aktif olan bir protein fosfatazdır. NF-AT proteinini defosforile ederek, bu enzim, esas olarak T lenfositlerinin karakteristik çalışmasından sorumlu olan bir dizi gen transkripsiyonunu başlatır. Bu kilit konum sayesinde, kalsinörin, immünosupresyonun çeşitli terapötik yöntemlerinin başlangıç ​​noktasıdır.

Kalsinörin nedir?

Enzim iki alt birimden oluşur: Kalsinörin A (yaklaşık 60 kDa) katalitik işlevi yerine getirir ve bir kalmodülin bağlanma yerine sahipken, kalsinörin B (yaklaşık 19 kDa) düzenleyici aktiftir ve iki kalsiyum iyon bağlama yerine sahiptir.

Temel durumunda, CaN inaktiftir çünkü proteinin bir kısmı aktif merkezi bloke eder - buna otoinhibisyon denir. Kalsiyum ile aktive olan kalmodulin ve kalsiyum iyonlarının bağlanması, tam aktivasyon için gereklidir. Bir fosfataz olarak kalsinörine, diğer proteinlerin serin ve treonin kalıntılarının hidrolitik defosforilasyonunu katalize eden enzimleri içeren 3.1.3.16 EC numarası atanır.

İşlev, efekt ve görevler

Enzimin substrat bağlanma bölgesi özellikle seçicidir NF-ATc için (aktive edilmiş T hücrelerinin nükleer faktörü, sitosolik). Bu transkripsiyon faktörü, lenfositlerin hücre plazmasında bulunur. Temel durumda, NF-Atc fosforillenmiştir ve bu nedenle inaktiftir.

Kalsinörinin immün yanıttaki rolü, bir antijenin alınmasıyla başlar - örn. bir virüs, bir bakteri veya dejenere hücrelerin bileşenleri - bağışıklık sisteminin bir hücresi (monositler, makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleri) tarafından. Bu madde daha sonra işlenir ve hücre yüzeyinde sunulur.

Antijen sunan hücreler, T hücrelerinin T hücresi reseptörü ile temas ettiğinde, bir sinyal kaskadı harekete geçer. Bu hücre dışı uyaranlar, hücredeki kalsiyum konsantrasyonunu artırır. Kalsiyum iyonları, proteinin yapısını değiştirerek CaN A'nın otoinhibitör alanını çözen ve kalmodülinin CaN A'ya bağlanmasına aracılık eden CaN B'ye bağlanır. Bu, kalsinörini tamamen katalitik olarak aktif hale getirir ve NF-ATc'nin amino terminalindeki serin açısından zengin bölgeyi (SRR) defosforile eder. Bu, transkripsiyon faktörünün hücre çekirdeğine taşınmasının bir sonucu olarak NF-ATc'nin konformasyonel bir değişikliğine yol açar. Orada, IL-2 gibi interlökinlerin üretiminden sorumlu olan birkaç genin transkripsiyonunu tetikler.

IL-2 ayrıca T yardımcı hücrelerinin aktivasyonunu ve sitokinlerin sentezini sağlar, böylece sitotoksik T hücrelerinin çalışmasını yönetir. Yardımcı hücreler bağışıklık yanıtında diğer lenfositleri kontrol ederken - ör. B hücrelerinin plazma hücrelerine veya hafıza hücrelerine olgunlaşması ve fagositlerin aktivasyonu ile - sitotoksik T hücreleri, vücuttaki enfekte veya dejenere hücrelerin yok edilmesinden sorumludur. Bu yol kalsinörin olmadan izlenemeyeceğinden, enzim bağışıklık tepkisinde anahtar rol oynar.

Enzimin diğer hedef proteinleri, cAMP tepki elemanı bağlama proteinidir (CREB), örn. sinir sistemi ve iç saat ve miyosit arttırıcı faktör 2 (MEF2) üzerinde, embriyonik gelişimde hücre farklılaşmasından kısmen sorumlu olan ve yetişkinlerde bazı dokuların stres tepkisinde rol oynayan miyosit arttırıcı faktör 2 (MEF2).

Eğitim, oluşum, özellikler ve optimum değerler

İki alt birimin (CaN A: 3 izoformları, CaN B: 2 izoformları) farklı izoformları vardır ve bunların bazıları vücut bölgesine bağlı olarak farklı şekilde ifade edilir. Özellikle, sadece testislerde ortaya çıkan ve orada tohum olgunlaşmasında rol alan CaN A göze çarpmaktadır. Bağışıklık sistemi ve sinirlerde oynadığı önemli role rağmen, kalsinörinin hemen hemen tüm dokularda bulunabileceği varsayılabilir. Düzenleme, sentezin artması veya azalması yoluyla daha az, ancak kalsinörin inhibitörü CAIN aracılığıyla gerçekleşir. Bu, ör. NF-AT'nin defosforilasyonu.

RCAN1'in negatif geri besleme düzenlemesi, aşırı yüksek sitosolik CaN konsantrasyonunun oluşmamasını sağlar. Aktive edilmiş (defosforile edilmiş) NF-AT, hücre çekirdeğindeki RCAN1'in gen promoterine bağlanır ve böylece transkripsiyonu tetikler. Ortaya çıkan RCAN1, CaN'ye bağlanır ve aktivitesini inhibe eder.

Hastalıklar ve Bozukluklar

Kalsinörin, kalsinörin inhibitörlerinin hedefidir. Siklosporin, pimekrolimus ve takrolimus. CaN'nin fosfataz etkisini inhibe ederek, bir immünosupresyona neden olunur; organ nakillerinden sonra reddedilme olasılığını azaltmak için veya otoimmün hastalıklarda inflamatuar süreçlerle savaşmak için.

Bu nedenle CaN inhibitörleri, romatoid grubundan hastalıkların tedavisi için de kullanılır. Şu anda araştırılmakta olan diğer yaklaşımlar, tüberküloz, şizofreni ve diyabetle mücadeledir. Testislerde CaN A'nın özel varlığı, kontraseptiflerin geliştirilmesinde olası bir role işaret eder. CaN-NA-FT sinyal yolunun dahil olduğu kardiyak hipertrofi vakalarında, hipertrofi gelişimi CaN inhibitörlerinin uygulanmasıyla önlenebilir.

Down sendromlu kişiler, kalsinörin inhibe edici bir proteini kodlayan normal iki kromozom yerine üç 21 kromozoma sahiptir. Bu inhibitör, kalsinörinin kan damarlarının hücreleriyle etkileşime girmesini ve bunlarda proliferasyon süreçlerini tetiklemesini önler. Bu gerçek tümörler için özellikle önemlidir, çünkü bunlar diğer şeylerin yanı sıra kalsinörin yoluyla kan akışını sağlar. Bu noktada müdahale etmek kanserin ilerlemesini etkili bir şekilde engelleyebilir. Böylece, ör. Down sendromlu kişilerde önemli ölçüde daha düşük tümör insidansı ve bu sürecin hedeflenen inhibisyonunun gelecekte kanserle mücadelede avantajlar sağlayacağını umuyor.

Son zamanlarda, kalsinörinin yaşa bağlı düzensizliğinin Alzheimer gibi nöronal hastalıkların gelişiminde de rol oynayabileceğine dair artan kanıtlar vardır. Enzimin dahil olduğu sinyal yollarının araştırılması, biyokimyasal haritada giderek daha fazla beyaz nokta ortaya çıkarmaktadır. Aynı zamanda, bu anahtar proteinin yardımıyla gelecekte çok sayıda farklı hastalığı daha iyi anlayıp tedavi edebileceğimizi umuyoruz.