Valproik asit

Valproik asit doğal olarak oluşmayan bir karboksilik asittir. İlk olarak 1881'de sentezlendi ve bir anti-epileptik olarak kullanıldı. Hamile ve emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Valproik asit nedir?

Valproik asit, doğal olarak oluşmayan bir karboksilik asittir. Karboksilik asitler, bir veya daha fazla karboksi grubuna (-COOH) sahip organik bileşiklerdir. Valproik asit ve tuzları (sözde valproatlar) tıbbi olarak antiepileptik ilaçlar (antikonvülsanlar) olarak kullanılır. Valproik asidin kimyasal formülü C8H16O2, molar kütlesi 144.21 g · mol - 1'dir.

Valproik asit ilk olarak 1881'de sentezlendi. İlk başta suda çözünmeyen maddeler için çözücü olarak kullanıldı. Valproik asidin sentezi, başlangıç ​​malzemeleri olan etil siyanoasetat ve iki eşdeğer 1-bromopropan aracılığıyla gerçekleşir. Sodyum etoksit eklendiğinde, bu maddeler a, a-dipropilsiyanoasetik asit esteri oluşturmak için karbonil bileşiğinin enol formunun bir anyonu yoluyla reaksiyona girerler. Ester bölünmesi ve dekarboksilasyonu daha sonra temel bir ortamda gerçekleşir.

Bu işlemler, su ile reaksiyon (hidroliz) yoluyla valproik aside dönüştürülebilen dipropilasetonitril üretir. Malonik ester sentezi, yukarıda açıklanan valproik asit sentezine bir alternatiftir.

Farmakolojik etki

Epilepsi tedavisinde midede valproik aside dönüştürülen valproik asit tuzları olan valproatlar kullanılır. Uygulama ağızdan veya damardan yapılabilir.

Valproik asit çok hızlı emilir ve ayrıca% 90'ın üzerinde bir plazma proteinine bağlanma vardır. Valproik asit karaciğerde metabolize edilir; Aktif maddenin% 3'ünden daha azı değişmeden idrarla atılır. Valproik asidin plazma yarı ömrü 14 saattir. Ancak diğer epileptiklerle kombinasyon halinde azalabileceği unutulmamalıdır.

Valproik asidin etkisi, merkezi sinir sistemindeki iyon kanallarını kapatma kabiliyetinden kaynaklanmaktadır.İyon kanallarını kapatarak iyonlar artık hücrelere giremez ve orada herhangi bir aksiyon potansiyelini tetikleyemez. Valproik asidin bu etkisinden hem sodyum hem de kalsiyum iyon kanalları etkilenir. Bu iki iyon kanalı, epilepside artan aksiyon potansiyellerinden sorumludur.

Valproik asit ayrıca GABA'nın parçalanmasını inhibe ederek ve aynı zamanda GABA sentezini uyararak nörotransmiter GABA'nın etkisini arttırır. Nörotransmiter GABA, hücreye artan bir klorür iyonu akışına yol açar ve bu da hücrenin uyarılabilirliğinin azalmasına yol açar.

Ek olarak, valproik asit, hücreleri ve bireysel genlerin aktivitesini değiştirebilen asetilasyon yoluyla epigenetik sisteme müdahale eder. Valproik asit, histon deasetilaz enzimini inhibe eder ve böylece DNA paketinin yoğunluğunu gevşetir. Valproik asit, histonların asetilasyon derecesi aracılığıyla gen aktivitesini modüle eder. Bu mekanizma embriyolarda malformasyonlara yol açar, bu nedenle valproik asit hamile kadınlarda kullanılmamalıdır.

Bununla birlikte, buna ek olarak, valproik asit, aynı zamanda, gen ekspresyonunun düzenlenmesi, tümörijenezin önemli bir yönü olduğundan, onu kanser terapisinde olası bir aktif bileşen haline getirir. Valproik asit, gen aktivitesini modüle ederek, gen blokajlarını ortadan kaldırarak normal gen aktivitesini etkinleştirebilir veya hücre ölümünü indükleyebilir. Valproik asidin bu etkisi şu anda daha fazla araştırılmaktadır.

Tıbbi uygulama ve kullanım

Valproik asit, anti-epileptik olarak kullanılır. Genelleştirilmiş epilepsi formları, uyanma grand mal epilepsi ve adolesan miyoklonik epilepsi için, bipolar bozukluk için, şizofrenik tipteki psikozlar için, bağımlılık hastalıkları için, tedaviye dirençli depresyon için, migren profilaksisi için ve küme baş ağrılarının profilaksisi için endikedir. . Valproik asit, etkili olmasına rağmen son iki uygulama alanı için onaylanmamıştır.

Valproik asit ancak diğer antiepileptik ilaçların kullanılamaması durumunda küçük çocuklarda kullanılabilir. Bipolar bozuklukta uzun dönemli faz profilaksisinin yararına dair yeterli kanıt yoktur, bu nedenle bu endikasyon için onay yoktur.

Riskler ve yan etkiler

Valproik asit embriyonun deformitelerine yol açtığı için hamile kadınlarda kullanılmamalıdır. Gebelikte valproik asit kullanımının çocuklarda bilişsel bozukluğa neden olduğuna dair kanıtlar da vardır. Sözel beceriler ve hafıza sorunları burada özellikle yaygındır. Ek olarak, çocuklar genellikle otizm spektrumundan gerçek otizme kadar değişen bozukluklar yaşarlar. Valproik asit, emzirme döneminde de kullanılmamalıdır.

Valproik asit ile tedavi sırasında çeşitli yan etkiler ortaya çıkabilir. Bunlar genellikle kaşıntı ve kızarıklıklar, baş ağrısı, baş dönmesi, dengesiz hareket ve görme bozuklukları, iştahsızlık veya iştah artışı, kilo kaybı veya artışı, uyuşukluk, titreme (titreme), nistagmus (bir organın kontrolsüz, ritmik hareketi; genellikle gözler), geçici Saç dökülmesi, şiddetli ve bazen ölümcül karaciğer hasarı, işitme kaybı, parestezi ve hassasiyet bozuklukları, Parkinson benzeri hareket bozuklukları, kan sayımındaki değişiklikler ve kan pıhtılaşma bozuklukları.

Kandaki amonyum konsantrasyonu genellikle artar. Bazen davranış bozuklukları, kanama, gastrointestinal şikayetler, plevral efüzyon, hazımsızlık, artan tükürük, artmış kan insülin konsantrasyonu, ödem, sanrılar, adet bozuklukları, beyinde geçici hasar, koma, kan damarlarında iltihaplanma ve deri döküntüleri vardır.

Tinnitus, miyelodisplastik sendrom, yetersiz tiroid, beyin fonksiyonu bozuklukları ile kronik ensefalopati, şiddetli cilt reaksiyonları, lupus eritematozus, kemik iliği fonksiyonunda bozukluk, böbrek fonksiyonu bozuklukları (Fanconi sendromu), hiperasite (metabolik asidoz) ve ıslanma nadiren görülür. , Kırmızı kan pigmentinin metabolizmasındaki bozukluklar (porfiri), erkeklerde kısırlık, kanda (kadınlarda) testosteron artışı ve yumurtalıklarda kistik değişiklikler ve ağız mukozasında iltihaplanma.

Ateş, yüz, ağız ve boyunda şişlik, lenfositoz, çocuklarda biotin eksikliği, halüsinasyonlar, diş etlerinde şişme ve vücut ısısının düşmesi de mümkündür.